Cientistas desvendaram como uma toxina produzida por uma bactéria intestinal comum interage com células do cólon, esclarecendo um mistério que intrigava pesquisadores há mais de 15 anos. A descoberta não apenas revela o mecanismo de dano da toxina, mas também sugere uma nova estratégia para bloquear seus efeitos antes que contribuam para o câncer colorretal.

Os achados são resultado de uma equipe multi-institucional liderada por pesquisadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e da Johns Hopkins University School of Medicine, com a pesquisa publicada na revista Nature. A toxina, chamada BFT, é produzida pela bactéria Bacteroides fragilis e precisa inicialmente se ligar a uma proteína do hospedeiro chamada claudin-4 para danificar as células do cólon. O estudo contou com apoio parcial dos National Institutes of Health.

Identificação do receptor e desenvolvimento de uma estratégia de bloqueio

“Fizemos várias tentativas ao longo do tempo para identificar o receptor, então este é um momento empolgante”, afirma a autora principal, Cynthia Sears, M.D., professora de imunoterapia do câncer na Johns Hopkins. “Compreender como as toxinas bacterianas funcionam pode abrir portas para novas abordagens de detecção e terapia para doenças associadas, incluindo diarreia, câncer colorretal e infecções na corrente sanguínea.”

A equipe já se inspirou em uma estratégia promissora para bloquear a toxina. Os pesquisadores desenvolveram uma proteína decoy molecular que interceptou com sucesso a BFT em modelos animais, evitando danos ao cólon. Bacteroides fragilis está presente em até 20% da população saudável, mas certas cepas podem provocar inflamação no cólon e promover o crescimento de tumores.

Pesquisa revela a ligação crucial

Uma questão importante permaneceu sem resposta: a BFT não parecia se ligar diretamente à E-caderina, uma proteína que ajuda a manter a barreira protetora do cólon, sugerindo que outra molécula ajudava a toxina a acessar seu alvo. Para identificar esse elo perdido, Maxwell White, um candidato a M.D./Ph.D. no laboratório de Sears, liderou um esforço de triagem genômica CRISPR em colaboração com a Harvard Medical School.

Os pesquisadores desativaram sistematicamente genes individuais nas células epiteliais do cólon para determinar quais eram necessários para a ação da toxina. A proteína claudin-4 se destacou imediatamente. Quando claudin-4 foi removida, a BFT não pôde mais se ligar às células, preservando a E-caderina intacta.

Os cientistas verificaram a interação entre a BFT e a claudin-4 em colaboração com biólogos estruturais do Instituto de Biologia Molecular de Barcelona, demonstrando que a toxina e o receptor formam um complexo ligado de maneira robusta em experimentos laboratoriais.

A equipe também testou suas descobertas em sistemas vivos através de uma colaboração com Harvard, examinando a ação da toxina em modelos de camundongos. Criaram uma versão solúvel de claudin-4 que atuou como um decoy, protegendo os camundongos de danos induzidos pela BFT.

Apesar da identificação do receptor e da demonstração de sua ligação à BFT, um desafio importante permanece. Os pesquisadores ainda não capturaram a estrutura experimental precisa que mostra exatamente como a toxina e a claudin-4 se encaixam.